Von den Basics bis zur Wissenschaft der Erbgutmanipulation

Vielleicht findet werte Leserschaft hier etwas Klarheit über die biochemische Medizin, die in den nächsten Jahren gegen und zum  Teil auch für uns verwendet werden kann. Soviele unverständliche Fachbegriffe brauchen immer wieder einmal vereinfachte Darstellung, damit man als Laie nicht kapituliert und das Ehrwürdigste, das wir NOCH unser Eigen nennen an korrupte Politiker, überforderte Richter und die skrupellose Pharmaindustrie verlieren: unser Erb-GUT.

Hier also ein diesbezüglicher Versuch auf Grundlage einer sehr interessanten englischen Veröffentlichung. Für Übersetzungen des Artikels: Deepl ist Dein Freund (deepl.com).

Thorsten Staffors und sein Laborteam entdeckten 2012 an der Uni Tübingen, wie sie Teile von Boten RNA Molekülen in Zellen verändern können.

Was ist die Boten-RNA?

Diese Boten RNA (messenger RNA) ist das „Ding“, das aus dem Erbgut, der DNA, einer Zelle Informationen abliest, kopiert und mit dieser Kopie dann an die Stellen in der Zelle wandert, die Eiweisse herstellen können. Dort übergibt die Boten RNA dann die von der DNA kopierte Blaupause, damit die Zelle weiß, was sie produzieren muß und wie. Boten RNA überbringt die Information der DNA und besteht daher aus so ziemlich den gleichen Bestandteilen wie die DNA. Sie ist nur etwas anders aufgebaut, sie ist kürzer, nicht so verwickelt …, denn sonst könnte sie nicht als Botschafter arbeiten. Die RNA besteht also wie die DNA aus sogenannten Nuklein = Kern-Säuren.

D-NA = Desoxy-riboNukleinAcid (acid = Säure) – die Wissenschaft hätte die DNA auch D-RNA nennen können, aber das war zu unpraktisch.

RNA = Ribo Nuklein Acid (Säure)

und so stellt man sich das vor: Quelle

DNA Fact Sheet

1: die bunten Striche sind Moleküle, Säuren, aus Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff….Ringen. Das Gelbe ist das eine Ende eines jeden bunten Moleküls die sich an dieser Stelle zusammenkoppeln können und so eine Art Band bilden.

Hat man zwei solche Bänder, können die sich wiederum an ihrem noch freien bunten Ende zusammenkoppeln. Es entsteht das Bild einer in sich verdrehten Strickleiter, der sogenannten Doppelhelix. Als Helix wird die Schraubenform bezeichnet.

Quelle

Quelle

Diese ewig lange Strickleiter-Helix wird nun in mehrereb Schritten verknäult, gerollt … dann werden 2 dieser zusammengerollten „Fäden“ verknüpfte und nocheinmal kräftig zusammengezwirnt und wir bekommen das, was wir unter dem Mikroskop als „Chromosom“ sehen können. Die berühmtesten 2 Chromosome: XY, die die Information über unser Geschlecht beinhalten.bunten

Alles, was die pharmazeutische Industrie so macht, spielt sich angeblich in der Ebene 1 der Bilderreihe ab.

Die doppelsträngige DNA ist im Zellkern eingeschlossen und geht nicht vor die Tür. Dafür hat sie die Boten RNA, gibt es als zwei- und einsträngige Form und sie ist  viel kürzer als DNA. Sie soll ja immer nur bestimmtes Wissen, bestimmte Informationen und Befehle aus dem Palast an die Untertanen weitergeben. Kurz und weniger komplex kann sie durch den Zellkern in die Zelle hinaus wandern…

Das wäre geklärt.

Was haben die Tübinger Forscher entdeckt?

Die Wissenschaft hat nun herausgefunden, wie sie die Sequenzen von Boten-RNA-Molekülen in Zellen verändern können, indem sie Enzyme an manipulierte RNA-Stränge koppeln.

Sequenzen, das sind die Reihenfolgen von den bunten Molekülen. Wie in unserem ABC … so wie die Buchstaben, aus denen wir Worte mit Bedeutung bilden, so entsteht auch aus der Aneinanderreihung der Moleküle auf dem RNA Einfach- oder Doppelstrang eine Art Wort mit Bedeutung für die Zelle und ihre Organe.

Die Entdeckung war nun, daß man diese Moleküle in der RNA verändern kann und dadurch die Botschaft, die die RNA überbringt, ebenfalls verändert. Das hat man mit bestimmten anderen Molekülen erreicht, sogenannten Enzymen, die man an RNA Moleküle andocken ließ.

Enzyme sind kompliziert aussehende Moleküle, die wie 3dimensionale Schlüssel wirken. Diese Schlüssel liefern zum Beispiel die Energie, um eine Reaktion anzustossen, oder sie verhindern eine Reaktion, oder beides zugleich… und steuern damit die Richtung, in die eine der unzähligen Reaktionsketten in der Zelle abläuft und auch wielange eine Reaktion ablaufen soll.

Die Wissenschaftler haben also entdeckt, wie sie dem Botschafter gewisse Schlüssel mitgeben können, die er im Grunde gar nicht mitüberbringen sollte.

Was überbringt die Boten RNA?

Überbracht wird die Anweisung aus dem Erbgut unseres Zellkerns an die Zelle, dass und welche Eiweisse hergestellt werden sollen. Auch Enzyme sind Eiweisse. Im Grunde ist alles, was lebt, Eiweiß, also Protein. Jede infomation ist an Protein gekoppelt und somit beinahe jede Reaktion, jeder Aufbau, jeder Abbau.

Was bringt es der Medizin, die Proteinherstellung im Körper steuern zu können?

Es könnte theoretisch dazu dienen, zahlreiche Krankheiten zu behandeln, sowohl solche, die

  • genetisch untermauert sind,
  • als auch solche, die von einer Änderung der Menge oder
  • Art eines produzierten Proteins

profitieren würden.

Die wissenschaftliche Forschung an CRISPR

Doch Stafforst und sein Tübinger Team hatten große Schwierigkeiten, die Entdeckung zu veröffentlichen – sie war einfach nicht mehr interessant.

Seine Entdeckung wurde überschattet durch eine andere Entdeckung einige Monate zuvor:

das DNA-Bearbeitungswerkzeug CRISPR-Cas9.

Damit konnte man das Genom, das Erbgut, dauerhaft verändern.

Seitdem ist CRISPR zu einem festen Bestandteil des Labors geworden und hat eine Reihe von Unternehmen hervorgebracht, die diese Technologie zur Entwicklung von Medikamenten und Behandlungen einsetzen wollen.

Da CRISPR die gesamte Aufmerksamkeit auf sich zog, reagierte die Wissenschaftsgemeinde auf seine Veröffentlichungen mit Gleichgültigkeit. Sie fragten: „Warum brauchen wir das, wenn es nun doch eine DNA-Editierung gibt?

Aber das Editieren von CRISPR – zumindest als therapeutische Technik bei Menschen – hat sich als schwieriger erwiesen, als zunächst angenommen.

Und so Überraschung! Überraschung ! haben die gottspielenden Wissenschaftler irgendwann bemerkt, was jedem Laien sofort in den Sinn kommt, wenn er hört, daß da Weißkittel an göttlichem Erbgut herummanipulieren: das kann schief gehen.

Zum Beispiel löste Cas9, eines der beim CRISPR-Editieren von Genen verwendeten Enzyme, sehr unschöne Immunreaktionen aus oder man bewirkte unbeabsichtigte Veränderungen des Genoms und zwar dauerhaft. Aufgrund dieser Gefahren hat man versucht, einen sogenannten „kill-switch“ einzubauen.

Die Vorteile des tübinger RNA Editing gegenüber CRISPR

Das RNA-Editing, also die künstliche Veränderung der RNA, könnte es Klinikern ermöglichen,

  • vorübergehende Korrekturen vorzunehmen,
  • Mutationen in Proteinen zu eliminieren
  • Protein-Produktion  zu stoppen oder
  • ihre Funktionsweise in bestimmten Organen und Geweben zu verändern.
  • Da Zellen unbenutzte RNAs schnell abbauen, würden alle durch eine Therapie eingeführten Fehler ausgewaschen werden, anstatt für immer bei einer Person zu bleiben.

Seit 2019 erlebt das RNA Erzeugen einen boost. 400 Veröffentlichungen gab es laut Scopus allein im Jahr 2019. Scopus ist eine Datenbank, auf der man Auszüge, sogenannte Abstracts wissenschaftlicher Arbeiten und Veröffentlichungen findet.

Link hier: https://www.scopus.com

Immer mehr unternehmensorientierte start-ups, zumeist Ableger universitärer und anderer wissenschaftlicher Institute, werden gegründet und forschen nach allem, was irgendwie einer Krankheit den Garaus machen könnte. RNA Erzeugung gegen Erbkrankheiten wie Muskelschwund bis hin zu kleineren Unannehmlichkeiten wie akuten Schmerzen. Gegen irgendetwas wird die neue Entdeckung doch einzusetzen sein!?

Inzwischen gibt es ein paar RNA basierte Medikamente, aber sie erreichen kaum den Markt aus Gründen der Bereitstellung (zum Beispiel nur kleine Mengen verfügbar) und Tolerierung. Was immer damit gemeint sein mag. Gesundheitliche Tolerierung? Also sind die Risiken zu groß? Medikament wirkt, Patient tot…

Weitere Hürden sind, daß es bisher nur begrenzte Wege gibt, wie man RNA und damit Proteine verändern, erzeugen oder abbauen kann und daß das veränderte RNA-System sich dann auch so im menschlichen Körper verhält, wie man sich das in der Theorie ausgedacht hat, stht auf einem ganz anderen Blatt, denn niemand weiß, was tatsächlich wann wie und wo wirkt. So findet man in Tierversuchen immer wieder das Resultat, daß die Zielerkrankung zwar beeinflußt wird durch RNA Medikamente, aber die Versuchstiere statdessen Leber- oder sonstige Schäden entwickeln und keiner weiß, warum. Also, man weiß schon warum, aber nicht wie.

Des weiteren forscht man daran wie man die veränderte RNA in die Zellen bringt, denn Zellen sind nicht gänzlich dumm und lassen nicht alles ein, was sich als Bote ausgibt und anklopft. Manche zellen, die man aber nicht erreichn will könnten Tür und Tor öffnen und wer weiß was anstellen mit dem ihnen zur Verfügung gestellten Eiweiß-Schlüssel. Die Immunabwehr könnte körperfremde, mutierte Eiweisse erkennen und vernichten, es gibt Schranken all überall… und alle diese Schutzmechanismen will man hintergehen. Heimtücke … zum Wohl? Wie groß ist das Risiko zum Mißbrauch? Man erinnere sich an die Anekdoten aus der Zeit der Eisenbahnenerfindungen. Als die Ärzte davor warnten, dass die Menschen nicht für Geschwindigkeiten gemacht wären, dass Übelkeit und Schwindel nur die kleinsten aller daraus entstehenden Krankheitsübel seien. Niemals dürfe man diese Monstermaschinen zulassen! Tumulte ärztlicher Eisenbahngegner waren keine Seltenheit. Und heute? Züge mit 300kmh…S- und U-Bahnen überall.

Trotz vieler Bedenken erhalten die neuen Methoden Ünterstützung der regulierenden und zulassenden Behörden: regulatory approvals in the past few years

Der Tübinger Forscher sagt über sein RNA Editing: Es eröffnet uns ganz neue Welten! Hat wohl zuviel Raumschiff Enterprise gesehen.

Wenn man allerdings bedenkt, wie teuer und langwierig Forschung und Entwicklung sind, gehört das kräftige Rühren der Werbetrommel dazu, denn ohne Sponsoren-Moos ist im Labor nichts los.

Und auch Wissenschaftler wollen nicht in Altersarmut sterben. Das Schicksal droht real, denn es gibt gar nicht soviele Universitätsarbeitsplätze um den wissenschaftlichen Nachwuchs aufnehmen zu können, wie nötig.

Also müssen sie nach ein paar Jahren an der Uni ihren Platz räumen. Und wohin? Alle Industriearbeitsplätze sind belegt … na dann gründet man ein start-up. Diese Überlegung macht man natürlich nicht erst, wenn man die Universität verläßt, sondern schon wenn man als Doktorrand beginnt.

Man arbeitet unter einem Doktor und wird Teil seines Forschungsteams. Geht dieser Doktor in die Selbständigkeit, wird man vielleicht gefragt, ob man mit will, oder man muß sich ein neues Team suchen oder eine eigene Gruppe von seinem Professor genehmigt und finanziert bekommen und das System geht in die nächste Runde.

Was sind ADARs?

Bis in die 80er Jahre glaubte man, dass die Boten RNA einfach nur eine reisefähige Kopie der Befehle aus der DNA seien. Und damit auch nur Information zur Herstellung von Eiweissen übertragen, die aus der DNA stammen. Bis man eines Besseren belehrt wurde und man die ADARs entdeckte, die dieses Dogma stürzten. Wiedereinmal …

Man entdeckte also sozusagen weitere Buchstaben, die nicht aus dem ABC des Erbgutes stammten. Dafür verantwortlich waren Enzyme (diese tragen in der Bezeichnung immer die Endung „ASEN“) , die die Sequenz, also die Abfolge der Moleküle auf der BotenRNA verändern konnten.

Da sie alle das DNA/RNA Molekül ADENOSIN betrafen, nannte man sie adenosine deaminases acting on RNA (ADARs) oder auf deutsch: Adenosindeaminasen, die auf die RNA wirken.

Ein großer Unterschied zwischen CRISPR und ADAR ist, daß CRISPR Enzyme dwie eine Scheere fungieren, mit der man Teile aus einer DNA oder RNA herausschneiden kann. Diese herausgeschnittenen Informationenen, zum Beispiel ein STOP Befehl für den Produzenten eines Eiweisses, kann man dann auf einen sogenannten „Vektor“ zum Beispiel das einfache Erbgut eines Bakteriums übertragen. Will dann das Bakterium ein gewisses Eiweiss erzeugen und überbringt es den entsprechenden Befehl, enthält dieser Befehl nun aber einen STOP code und es können völlig andere Vorgänge oder gar keine Vorgänge ablaufen. Das Bakterium kann man nun unschädlich machen, zur Insulinproduktion anregen usw.usw.

Ein ADAR wie auch eine andere Enzymfamilie namens APOBC funktionieren hingegen nicht als Scheere, machen also die DNA nicht kaputt, (kaputtes Erbgut ist immer gefährlich!) sondern überschreibt genetische Befehl chemisch. Aber es gibt bisher nur zwei Buchstaben, die man tauschen kann, was die Einsatzfähigkeit dieser Überschreiber sehr begrenzt. Für denjenigen, den es interessierz: ADAR kann Adenosin zu Inosine umschreiben und APOBEC  Cytosine zu Uridine.

So wird die Information: ich habe ein HAUS! zu: ich habe eine LAUS! Letzteres wird die Immunabwehr triggern … Oder gib MIR eine Ohrfeige! zu: gib DIR eine Ohrfeige! und schwupps haben wir eine Autoagression, eine Autoimmunkrankheit.

Mit diesem Grundlagewissen kann sich werte Leserschaft an den restlichen Artikel wagen. Deeple ist Dein Freund…

 

Auszug: …

Scientists have struggled over the past three decades to understand what exactly RNA editing accomplishes.

The editors work only on double-stranded RNAs, which sometimes show up in the cell as regulatory elements — or as viruses. Some have speculated that the ADAR proteins evolved as a defence against viruses, but many viruses with double-stranded RNA are unaffected by the enzymes. The editing might serve a regulatory function, but most adult tissues don’t produce the high levels of the proteins required for the editing to occur.

Brenda Bass, a biochemist at the University of Utah in Salt Lake City, was among the first to identify ADARs in frog embryos2.

She says that no one has found a specific role for the changes made to non-protein-coding RNAs, which account for the majority of edited molecules. The editing could serve to protect double-stranded RNAs from immune attack. Bass suspects that ADARs edit the double-stranded transcripts, adding inosines as a way of telling the body to leave them alone. The enzymes also seem to have a role in embryonic development: mice that lack ADAR genes die before birth or don’t live long after. The editors also seem to have some function in select tissues of adult organisms — such as the nervous system of cephalopods.

It was this activity that drew marine biologist Joshua Rosenthal to RNA editing in the early 2000s. It seems that highly intelligent cephalopods, such as squid, cuttlefish and octopuses, use RNA editing extensively to adjust genes involved in nerve-cell development and signal transmission. No other animals are known to use RNA editing in this way. Inspired by these observations, Rosenthal wondered whether it was possible to use the system to correct the messages produced by dysfunctional genes in a therapeutic setting. In 2013, his group at the University of Puerto Rico in San Juan re-engineered ADAR enzymes and attached them to guide RNAs that would bind to a specific point in an mRNA — creating a double strand. With these, they were able to edit transcripts in frog embryos, and even in human cells in culture3.

Similar to Stafforst, Rosenthal, now at the Marine Biological Laboratory in Woods Hole, Massachusetts, saw his publication mostly ignored. A similar fate, he learnt, had befallen the work of researchers at a company called Ribozyme, who in 1995 proposed ‘therapeutic editing’ of mutated RNA sequences by inserting complementary sequences into frog embryos and allowing ADARs to edit the resulting double-stranded molecule and correct the mutation4.

But in the past several years, multiple factors have converged to bring Rosenthal’s and Stafforst’s findings to the fore.

Peter Beal, a chemist at the University of California, Davis, says that the 2016 publication5 of the molecular structure of ADAR bound to double-stranded RNA made the system more understandable and enabled scientists to better engineer the enzyme to enhance its delivery or make it more efficient.

And in 2018, the US Food and Drug Administration (FDA) approved the first therapy using RNA interference (RNAi): a technique in which a small piece of RNA is inserted into a cell in which it binds to native mRNAs and hastens their degradation.

The approval has opened the door for other therapies that involve mRNA interactions, says Gerard Platenburg, chief innovation officer of ProQR Therapeutics in Leiden, the Netherlands, which is pursuing various RNA-based therapies. “Learning from the past, and with the number of approvals picking up, the field has matured a lot,” says Platenburg.

Many see RNA editing as an important alternative to DNA editing using techniques such as CRISPR. CRISPR technology is improving, but DNA editing can cause unwanted mutations in other parts of the genome — ‘off-target effects’ — which might create new problems.

Rosenthal expects, moreover, that RNA editing will prove useful for diseases without a genetic origin. He is currently using ADARs to edit the mRNA for a gene encoding the sodium channel Nav1.7, which controls how pain signals are transmitted to the brain. Permanently changing the Nav1.7 gene through DNA editing could eliminate the ability to feel pain and disrupt other necessary functions of the protein in the nervous system, but tuning it down through RNA editing in select tissues for a limited amount of time could help to alleviate pain without the risk of dependency or addiction associated with conventional painkillers.

Similarly, RNA editing could allow researchers to mimic genetic variants that provide a health advantage. For example, people with certain mutations in the gene PCSK9, which regulates cholesterol in the bloodstream, tend to have lower cholesterol levels, and modifying PCSK9 mRNA could confer a similar advantage without permanently disrupting the protein’s other functions. Immunologist Nina Papavasiliou of the German Cancer Research Center in Heidelberg says that RNA editing could be used to fight tumours. Some cancers hijack important cell-signalling pathways, such as those involved in cell death or proliferation. If RNA editors could be conscripted to turn off key signalling molecules temporarily, she says, “we could see the tumour die”. Then, the patient could stop the therapy, allowing the pathway to resume its normal functions.

As a treatment, RNA editing might be less likely to cause a potentially dangerous immune reaction than are CRISPR-based approaches. Unlike the DNA-editing enzyme Cas9, which comes from bacteria, ADARs are human proteins that don’t trigger an attack from the immune system. “You really don’t need heavy machinery to target RNA,” says Prashant Mali, a bioengineer at the University of California, San Diego.

In a paper published last year6, Mali and his colleagues injected guide RNAs into mice born with a genetic mutation that causes muscular dystrophy. The guide RNAs were designed to trigger production of a missing protein called dystrophin. Although the system edited only a small amount of the RNA encoding dystrophin, it restored the protein to about 5% of its normal level in the animals’ muscle tissue, an amount that has shown therapeutic potential.

In other diseases that result from a missing or dysfunctional protein, such as some types of haemophilia, “it makes a huge difference to go from nothing to something”, Stafforst says, and it might not be necessary to edit RNA in every cell in the body. RNA editing might perform better than forms of gene therapy that would involve injecting a new gene. Mali and others say that directing native ADARs to operate on the cell’s own mRNA might provide a more natural response than introducing an external, engineered gene.

RNA-editing technology is far from perfect, however, even when it comes to laboratory applications. “It is early days,” Bass says. “There’s lots of questions.” Because ADARs are much less efficient than CRISPR, they could be less useful for making genetically modified plants and animals. “As a research tool, it’s very limiting,” says Jin Billy Li, a geneticist at Stanford University in California.

Another major disadvantage is that ADARs can make only a few kinds of change to RNA.

CRISPR systems act as scissors by cutting DNA at a designated spot and removing or inserting a new sequence;

ADARs are more like an overwrite function that changes letters chemically, without breaking the RNA molecule’s ‘backbone’.

Although this process is less likely to cause unintended mutations, it limits the enzymes to making specific changes — adenosine to inosine in the case of ADARs, and cytosine to uridine by a set of enzymes called APOBECs (see ‘The RNA corrections’).

There are a few other possibilities. Grape plants, for instance, can change cytidines to uridines, and some tumours can change guanosines to adenosines.

“Biodiversity is giving us tons of answers to these things,” Rosenthal says. “I think down the line, things like the squid are going to teach us a lot.” But he says the field is understudied — researchers don’t understand the process that drives this editing. And it remains to be seen whether a plant enzyme, for instance, could function in human cells.

Scientists are already looking for ways to engineer new enzymes that could expand RNA-editing capabilities. “It’s quite a process where you don’t know what you’ll find,” says Omar Abudayyeh, a biological engineer at the Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Cambridge. Working with Feng Zhang, a CRISPR pioneer at MIT, Abudayyeh and his colleagues linked an ADAR enzyme to Cas137. A bacterial enzyme similar to the CRISPR-associated protein Cas9, Cas13 cuts RNA instead of DNA.

The researchers altered the sequence of the ADAR until it could convert cytidines to uridines. They then used the new system in human cells to change bases in mRNAs encoded by several genes, including APOE. One naturally occurring genetic variant of this gene is associated with Alzheimer’s disease, and editing it could switch the variant to the harmless form.

Abudayyeh and his MIT collaborator, biological engineer Jonathan Gootenberg, admit it is possible that changing the ADAR protein could cause the immune system to stop recognizing it as a natural human protein and attack cells that contain it. But they say that because these edits are small, this risk pales next to known concerns about the immune system attacking Cas13 or the virus used to deliver the editing tools into cells.

Researchers see promise in a natural process called pseudouridylation, in which a set of protein and RNA enzymes chemically modify the structure of uridines in mRNA.

Unlike ADAR modifications, pseudouridylation doesn’t change the sequence of the mRNA or protein. Instead, for reasons that are not entirely clear, the process stabilizes the RNA molecule and causes the translation machinery to ignore signals instructing it to stop making protein.

The ability to turn these molecular red lights into green lights could be powerful.

Yi-Tao Yu, a biochemist at the University of Rochester in New York, says that hundreds of genetic diseases are caused by DNA mutations that create incorrect stop signals in mRNAs, resulting in a shortened protein that doesn’t function normally in the body.

“The list is very long,” Yu says, and includes cystic fibrosis, the eye disease Hurler’s syndrome and numerous cancers.

Despite its early stage, researchers — and biotech investors — are excited about the wide potential of RNA editing. “I got into it way before it became cool,” says Papavasiliou, who is trying to map where natural ADARs work in the body. “For many years this was a backwater, and all of a sudden there’s a company popping up every two weeks.”

Numerous start-ups and established DNA-editing firms have announced their intention to move into RNA. They include Beam Therapeutics in Boston, Massachusetts, which was co-founded by Zhang and Liu and has been developing CRISPR DNA editing as a therapy for several blood diseases. Locana, based in San Diego, is also pursuing CRISPR-based RNA editing that it hopes could treat conditions including motor-neuron disease and Huntington’s disease.

The challenge for industry is to work out the best way to get the guide RNAs into the cell without triggering an immune reaction or causing the cell to degrade them. Beal says that this could include making strategic chemical modifications to the engineered RNAs that stabilize them, or embedding them in a nanoparticle or virus that can sneak into cells.

And although ADARs are already in human cells, the human body makes only small amounts of them in most tissues, meaning that any therapy might need to add ADARs or other enzymes to boost cells’ editing capabilities. Packing viruses with the genes that encode all the machinery needed for RNA editing might not be efficient. Many hope that it won’t be necessary.

Platenburg hopes to add RNAs and rely on the naturally occurring ADARs to help to correct the lettering of mRNAs that contribute to retinal disorders. “We use the system given to us by nature and harness it,” he says.

Researchers including Stafforst are engineering guide RNAs with chemical modifications that attract ADARs in the cell to the editing site.

But some researchers worry that conscripting the natural ADARs into editing specific mRNAs could pull them away from their normal tasks and cause other health problems.

Altering gene expression in one part of the body could affect other parts in unforeseen ways.

In Mali’s muscular-dystrophy study, for instance, mice developed liver problems for unknown reasons. “It’s a tool in development still,” he says.

“ADAR evolved to allow the body to modify bases in a very targeted fashion,” says Nessan Bermingham, chief executive and a co-founder with Rosenthal and others of biotechnology company Korro Bio in Cambridge, Massachusetts.

Bermingham is optimistic about the prospects of RNA editing, but cautious not to get ahead of the biology. “We have a lot of work to do as we start to mature these techniques,” he says. “We’re not leaving anything off the table, but we have to recognize certain limitations.”

Nature 578, 24-27 (2020)

doi: 10.1038/d41586-020-00272-5

References

  1. 1.

    Stafforst, T. & Schneider, M. F. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 51, 11166–11169 (2012).

  2. 2.

    Bass, B. L. & Weintraub, H. Cell 55, 1089–1098 (1988).

  3. 3.

    Montiel-Gonzalez, M. F., Vallecillo-Viejo, I., Yudowski, G. A. & Rosenthal, J. J. C. Proc. Natl Acad. Sci. USA 110, 18285–18290 (2013).

  4. 4.

    Woolf, T. M., Chase, J. M. & Stinchcomb, D. T. Proc. Natl Acad. Sci. USA 92, 8298–8302 (1995).

  5. 5.

    Matthews, M. M. et al. Nature Struct. Mol. Biol. 23, 426–433 (2016).

  6. 6.

    Katrekar, D. et al. Nature Methods 16, 239–242 (2019).

  7. 7.

    Abudayyeh, O. O. et al. Science 365, 382–386 (2019).

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